Molecular study of MLL gen in 30 patients with acute leukemias

[摘要] Los reordenamientos del gen MLL en la banda cromosómica 11q23 son frecuentes en leucemias agudas (LA) en niños y en las LA secundarias desarrolladas después de la terapia con inhibidores de la enzima topoisomerasa II. En menor medida también se aprecia en adultos con LA. La presencia de estos reordenamientos se considera un indicador de mal pronóstico asociado con resultados clínicos desfavorables, por ello es muy importante realizar su determinación en las LA. En este trabajo mostramos los resultados preliminares de la introducción del estudio del gen MLL en nuestro país mediante la técnica de Southern. Analizamos ADN de 30 pacientes con LA, incluidos niños y adultos, que en el momento del estudio se encontraban al debut o en recaída. El estudio molecular se realizó con la sonda FA4, que es un inserto genómico del gen MLL. Sólo uno de los 30 pacientes mostró bandas de reordenamiento con 2 enzimas de restricción diferentes, el resto mostró el gen MLL en configuración germinal. Es interesante destacar que el paciente con el reordenamiento era un niño con leucemia mieloblástica aguda subtipo M5b, lo cual concuerda con la literatura, donde se describe que estos reordenamientos están estrechamente correlacionados con los subtipos mielomonocítico (M4) y monocítico (M5) de leucemia mieloide aguda (LMA). Descriptores DeCS: REORDENAMIENTO GENICO; ENFERMEDADES HEMATOLOGICAS; LEUCEMIA LINFOCITICA. Las células malignas de muchos pacientes que padecen de leucemia, linfoma u otro neoplasma hematológico, presentan anormalidades cromosómicas adquiridas en forma clonal, que muchas veces están estrechamente o únicamente asociadas con subtipos clínicamente distintos de leucemia o linfoma, y que influyen en la respuesta temprana al tratamiento. La detección de estas anormalidades recurrentes, puede ser útil para establecer el diagnóstico correcto, para el seguimiento de la enfermedad y en algunos casos tienen valor pronóstico. Por otra parte, estas anormalidades pueden brindar también información sobre la patogénesis de la enfermedad. En este trabajo estudiamos el gen MLL (del inglés meloid-lymphoidleukemia o mix-lineage-leukemia), también conocido como ALL-1 HRX o Htrx-1, por su homología con el gen Trithorax de Drosophila. La alteración de este gen es un evento patogénico recurrente en leucemias con aberraciones en la banda cromosómica 11q23 (translocaciones recíprocas, deleciones intersticiales, duplicaciones parciales, inversiones u otras) que se caracteriza por una extrema diversidad, ya que se observa con un gran número de parejas cromosómicas diferentes (al menos 25) y en una gran variedad de leucemias, entre las que se incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfoide aguda (LLA), la leucemia mieloide crónica en crisis blástica (LMCcb), las leucemias agudas (LA) secundarias inducidas por tratamiento con inhibidores de la enzima topoisomerasa II y otras entidades como la enfermedad de Hodgkin, los linfomas no hodgkinianos y los síndromes mielo-displásicos (SMD).1-6 En todas estas enfermedades, como consecuencia de las diferentes translocaciones, el gen MLL se une a distintos genes y origina un nuevo gen híbrido o quimérico. Este gen codifica una proteína de 431 kD que se localiza en estructuras nucleares y se expresa en muchos órganos y tejidos humanos, incluyendo cerebro, cerebelo, corteza cerebral, cordón espinal, colon, hígado, bazo, timo, amígdalas, riñón, corazón, glándula tiroides, pulmón, testículos y músculo esquelético.7,8 Se ha demostrado que el gen MLL es un factor de transcripción activo durante el período embrionario que está involucrado en la regulación de los genes Hox, los cuales están implicados tanto en el patrón de desarrollo como en la diferenciación hematopoyética.7,9 Las leucemias agudas con alteraciones cromosómicas en 11q23, que involucran al gen MLL, tienen características biológicas inusuales y manifestaciones clínicas agresivas que les confieren un peor pronóstico.10,11 Son particularmente frecuen-tes en niños menores de un año, con una incidencia del 75 % o más en la LA infantil, mientras que en niños mayores de un año y en adultos su incidencia es del 5 %.9,12 También están asociadas con indicadores de alto riesgo de fallo al tratamiento como: gran masa tumoral, demostrada por hiperleucocitosis (>100x109/L); infiltración extramedular frecuente, con hepato-esplenomegalia y toma del sistema nervioso central. Se originan en una célula mul-tipotente común, de ahí que pueden ser de derivación mieloide o linfoide y la evolución clínicohematológica es muy desfavorable, ya que estas leucemias responden pobremente a la terapia convencional y están asociadas con un riesgo incrementado de recaída cuando se comparan con leucemias similares que carecen de anormalidades en MLL.13,14 Estas características nos motivaron a introducir en nuestro país el estudio molecular de este gen mediante la técnica de Southern blot, para usarla como un indicador de pronóstico en las LA, y por lo tanto, como una guía para que el hematólogo adopte, oportunamente, las estrategias terapéuticas más adecuadas con este subgrupo de pacientes. En el presente trabajo mostramos los resultados preliminares de dicho estudio.MÉ

[学科分类] 生理学与病理学