Kongressbericht: Follitrpon delta - Das Erste seiner A.R.T.

[摘要] Kongressbericht: Follitropin delta – Das Erste seiner A.R.T.* *Quelle: Satellitensymposium „Follitropin delta – das Erste seiner A.R.T.“ im Rahmen des 7. DVR-Kongresses 08.12.2017, München. A. Bielfeld1, S. Kissler2 Aus der 1Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, UniKiD Universitätsklinik Düsseldorf und dem 2Kinderwunsch- & Hormonzentrum Frankfurt Seit Februar 2017 ist Follitropin delta (Rekovelle®, Ferring Arzneimittel GmbH) in Deutschland auf dem Markt – das erste rekombinante follikelstimulierende Hormon (FSH) aus einer humanen Zell-Linie. Die Entwicklungsgeschichte von Follitropin delta sowie Erfahrungsberichte wurden auf dem Satellitensymposium „Follitropin delta – das Erste seiner A.R.T.“ im Rahmen des 7. DVR-Kongresses in München diskutiert (8. Dezember 2017, Chair: Prof. Dr. Georg Griesinger, Lübeck). Entwicklung des ­Dosierungsalgorithmus Die gleichbleibende Dosis von Follitro­pin delta zur kontrollierten ovariellen Stimulation wird zu Beginn der Behandlung anhand zweier Parameter festgelegt: Spiegel des Anti-Müller-Hormons (AMH) und Körpergewicht. Es hat sich im Verlauf der Entwicklung gezeigt, dass diese beiden Faktoren zusammengenommen die beste Vorhersagekraft für das ovarielle Ansprechen bieten. So wurden in den Dosisfindungsstudien für Follitro­pin delta bei gleicher Dosierung konsistent mehr Oozyten gewonnen, wenn der AMH-Spiegel höher lag [1, 2]. Das Körpergewicht ist der andere Einflussfaktor, da der Serum-FSH-Spiegel mit ansteigendem Körpergewicht sinkt [3]. Entsprechend wird auf dieser Grundlage mithilfe eines Dosierungsalgorithmus die jeweils geeignete individuelle Dosis von Follitropin delta bestimmt, um möglichst die Zielansprechrate von 8–14 Oozyten zu erreichen. Dabei wird Follitropin delta in Mikro­gramm und nicht in internationalen Einheiten (I.E.) quantifiziert: Die Potenz von Follitropin delta ist höher als der Wert, der sich mit der etablierten I.E.-Bestimmung nach Steelman und Pohley im Rattenmodell ergibt, da Follitropin delta als erstes rekombinantes FSH aus einer humanen Zell-Linie mit adaptiertem Glykosylierungsmuster dem körpereigenen FSH ähnlicher ist. Ergebnisse der ­Zulassungsstudie Hinsichtlich der fortlaufenden Implantations- und Schwangerschaftsrate ist Follitropin delta – in individualisierter Dosierung ohne Dosisanpassung – nicht-unterlegen zur konventionellen Behandlung mit GONAL-f® (Follitropin alfa; Anfangsdosis 150 I.E., mit ggf. Dosis­anpassung nach dem 5. Stimulationstag), wie die Ergebnisse der Zulassungsstudie ESTHER-I (Evidence-based Stimulation Trial with human rFSH in Europe and Rest of the World) mit 1326 Patientinnen in 11 Ländern klar belegen [4]#. Weiter geben die Studienergebnisse Hinweise darauf, dass mit Follitropin delta ein größerer Anteil der Patientinnen eine Zielansprechrate von 8–14 Oozyten erreichen** und der Anteil der Patientinnen mit ex­tremer ovarieller Reaktion (< 4 Oozyten bzw. ? 20 Oozyten) reduziert werden könnte [4]‡. Bezüglich der gewünschten Ansprechrate gibt es in Europa allerdings ein Nord-Süd-Gefälle: Während in Südeuropa oft > 20 Oozyten angestrebt werden, gilt in Skandinavien und Deutschland für viele Reproduktionsmediziner eine Stimulation dann als gut, wenn ohne körperliche Beschwerden der Frau 8–14 Oozyten gewonnen werden können. So lässt sich die Drop-out-Rate klein halten. Es besteht außerdem kein Zusammenhang zwischen einer hohen Anzahl an Oozyten und einer hohen Anzahl Blastozysten guter Qualität. #In der Phase-III-Studie wurde die Bestimmung des AMH-Serumspiegels entsprechend des Zulassungsantrags für Follitropin delta mit dem vollautomatisierten Immunoassay-System Elecsys® vorgenommen. **Vordefinierter sekundärer Endpunkt, keine Multiplizitäts-Anpassung, keine daraus resultierende bessere Schwangerschaftsrate. ‡Vordefinierter sekundärer Endpunkt; keine Multiplizitäts-Anpassung; deskriptive Analysen ergaben eine Reduktion des Anteils der Patientinnen mit exzessiver ovarieller Response (? 20 Oozyten) im AMH-Bereich ? 2,03 ng/ml (Subgruppe der vordefinierten sekundären Endpunkte), was allerdings nicht zu einem signifikanten Unterschied in der OHSS-Rate (Subgruppe der sekundären Endpunkte der Sicherheitsergebnisse) führte. Patientenfälle Follitropin delta ist inzwischen bei ­unterschiedlichen Patientenkollektiven erfolgreich eingesetzt worden. Folgende ausgewählte Patientenfälle wurden im Symposium vorgestellt: Patientin mit OHSS-Vorgeschichte oder erhöhtem OHSS-Risiko Eine heute 36 Jahre alte Patientin (74 kg, BMI: 28,9, AMH: 3,7 ng/ml) erlitt 2008 maximale OHSS-Beschwerden, als 15 Oozyten für eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) gewonnen wurden. Bei erneutem Kinderwunsch (2016) war daher für die Patientin das Vermeiden einer Überstimulation besonders wichtig. Zunächst wurde eine Behandlung mit Follitropin alfa (150 I.E./Tag) durchgeführt, die ohne Beschwerden verlief, aber dann bei monofollikulärem Wachstum abgebrochen wurde. Die nächste Stimulation erfolgte mit Follitropin delta (individualisierte Dosierung: 9,33 µg/Tag). Die Behandlung verlief ohne Beschwerden. Elf Oozyten wurden punktiert, von denen 6 für ICSI verwendet und 4 befruchtet wurden. Für 2 davon fand ein Embryonentransfer an Tag 3 statt. Inzwischen besteht eine Einlingsgravidität in der 7. Schwangerschaftswoche. Bei einer anderen Patientin mit erhöhtem OHSS-Risiko (27 Jahre, 74 kg, BMI 25,9, AMH 3,2 ng/ml, Ovarien im Ultraschall polyzystisch) hingegen wurden unter der Behandlung mit täglich 10 µg Follitropin delta 22 Oozyten punktiert, von denen 8 nach ICSI kryokonserviert und keine im Frischzyklus transferiert wurden. Die adipöse Patientin Bei einer adipösen 40-jährigen Patientin (102 kg, BMI 37,5, AMH 3,35 ng/ml) mit sekundärer Sterilität wurde Follitropin delta aufgrund des hohen Körpergewichts in der Maximaldosierung von 12 µg/Tag eingesetzt. Es wurden 8 Oozyten punktiert, von denen 6 befruchtet wurden (ICSI). Zwei Embryonen wurden an Tag 5 transferiert. Gegenwärtig besteht eine Zwillingsschwangerschaft in der 23. Woche. Die normalgewichtige Patientin ohne OHSS-Risiko Eine Patientin (34 Jahre, 61 kg, AMH 6,7 ng/ml) mit zunehmender Dysmenorrhö und Verdacht auf Endometriose wurde nach 3-maliger erfolgloser Insemination für ihre erste In-vitro-Fertilisation mit Follitropin delta (6,0 µg/Tag) behandelt. Es konnten 13 Oozyten gewonnen und 6 davon befruchtet werden. Eine Morula und eine mittelgradig entwickelte Blastozyste wurden implantiert. Die Schwangerschaft bestand bis zum Abort in der 9. Woche. Zusammengenommen weisen diese unterschiedlichen Patientenfälle auf die Möglichkeiten eines breiten Einsatzes von Follitropin delta in der Praxis hin. Mit dem zugelassenen Dosierungsalgorithmus für Follitropin delta kann die gleichbleibende FSH-Dosis für jede Patientin optimal und einfach bestimmt werden. Somit kann zum einen der Patientin eine personalisierte Therapie nach neuesten Wissenschaftserkenntnissen angeboten werden, zum anderen kann der Dosierungsalgorithmus besonders Nachwuchs-Reproduktionsmediziner mit einem einfachen Einstieg in die Therapie unterstützen. Literatur: 1. Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, et al. Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2014; 102: 1633–40. 2. Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxford) 2015; 83: 902–12. 3. Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses. Drugs R D 2016; 16: 173–80. 4. Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril 2017; 107: 387–96. Korrespondenzadressen: Univ.-Prof. Dr. med. Alexandra Bielfeld Oberärztin, Stellvertretende Leiterin UniKiD UniKiD Universitätsfrauenklinik D-40225 Düsseldorf, Moorenstraße 5 E-Mail: [e-mail] Prof. Dr. med. Stefan Kissler Leiter Kinderwunsch- & Hormon­zentrum Frankfurt D-60311 Frankfurt am Main, Lange Straße 4–6 E-Mail: kissler@kinderwunschzentrum-­frankfurt.de Dieser Beitrag wurde mit freundlicher Unterstützung der Ferring Arzneimittel GmbH, Kiel, erstellt.Text: Bastian Thaa, Berlin.

[学科分类] 内分泌与代谢学