Coiodination of alkenes with oxygenated nucleophiles: intramolecular reactions

[摘要]

[学科分类] 化学（综合）

[关键词] cohalogenation;alkenes;iodine;electrophilic addition.   INTRODUÇÃO A halogenação eletrofílica de alquenos para formar dialo-alcanos vicinais é um processo bem conhecido na literatura1;sendo geralmente observada alta estereosseletividade trans e orientação tipo Markovnikov2 ao se utilizar um substrato não simétrico. Quando a halogenação é feita em presença de um nucleófilo ou de um solvente nucleofílico (água;álcoois;nitrilas;etc);pode ocorrer a incorporação deste no substrato;levando a produtos difuncionalizados como haloidrinas (b-halo-álcoois);b-halo-éteres;etc;sendo esta reação conhecida como "coalogenação"3. Como vários reagentes de halogenação eletrofílica de alquenos são conhecidos e disponíveis (halogênios;pseudo-halogênios;N-halo-amidas;etc);as reações de coalogenação vêm despertando o interesse de vários químicos orgânicos sintéticos devido à sua grande aplicabilidade3b. A versão intramolecular desta reação também é bastante utilizada em síntese;possuindo importância através de halo-ciclizações4. No Esquema 1;estão apresentadas algumas reações de adição eletrofílicas de halogênios a alquenos5.  O mecanismo usualmente aceito para a coalogenação de alquenos envolve inicialmente a formação de um complexo p entre o alqueno e o halogênio;seguida da sua decomposição para um íon halônio cíclico e abertura por um nucleófilo para originar um produto halo-funcionalizado vicinal2;3b;como mostrado no Esquema 2.  Iodetos orgânicos são bastante úteis em síntese orgânica e em medicina. Em síntese orgânica;sua utilidade está na fácil interconversão de grupos funcionais;visto que diversas reações da ligação C-I são conhecidas;em especial as substituições a partir de processos nucleofílicos ou radicalares6. Já em medicina;compostos orgânicos contendo iodo radioativo são empregados como auxiliares em radiodiagnóstico7. A maneira mais direta de se introduzir átomos de iodo a partir de um alqueno talvez seja pela reação de iodação. Entretanto;essa reação é reversível8;embora seja possível deslocar o equilíbrio para a formação de produtos utilizando um excesso de substrato9. A adição de iodo a compostos insaturados é muito lenta;quando comparada com as adições de Cl2;Br2 ou halogênios mistos10. Além disso;diiodo-compostos vicinais são instáveis em certas condições;podendo ocorrer reações de substituição ou eliminação. Por exemplo;à temperatura ambiente o 1;2-diiodo-butano sofre eliminação acelerada por luz11;enquanto que o 1;2-diiodo-pentano é decomposto em presença de pequenas quantidades de iodo durante a destilação para sua purificação12. Em reações de iodação de alquenos;o íon iodônio intermediário já foi isolado em certos casos e sua estrutura confirmada por raio X;como por exemplo;o formado na reação de iodo com adamantil-adamanteno em presença de AgOTf. Neste caso;como foi utilizado um sal de prata com um contra-íon de pouca nucleofilicidade e um alqueno cuja estrutura dificulta o ataque do nucleófilo para a abertura do íon iodônio devido à repulsão estérica;o íon iodônio é estável a ca. - 15 oC e pode ser estudado13. Como esperado;este intermediário cíclico é simétrico;sendo os comprimentos das ligações C-I praticamente iguais (~2;3 Å);o da ligação C-C um pouco menor (~1;5 Å);os ângulos C-I-C de 36o e os ângulos I-C-C de cerca de 71o (Figura 1). Apesar dos problemas mencionados;a iodo-funcionalização (ou coiodação) de alquenos com vários nucleófilos é obtida satisfatoriamente com o emprego de diversos agentes de iodação eletrofílica como I2 assistido por sais metálicos;N-iodo-succinimida;pseudo-halogênios;etc;sendo que as aplicações em síntese orgânica são numerosas3b. Assim;o objetivo deste trabalho é mostrar a utilidade das reações de coiodação de alquenos com nucleófilos oxigenados. Serão apresentados diferentes reagentes de iodação eletrofílica e discutidas as reações intermoleculares com suas aplicações em síntese orgânica.  COIODAÇÃO INTERMOLECULAR DE ALQUENOS COM NUCLEÓFILOS OXIGENADOS Coiodação de Alquenos Utilizando I2 Assistido por Sais Metálicos A velocidade de adição de iodo a compostos insaturados é bem mais lenta do que a adição de outros halogênios ou halogênios mistos10;e uma das maneiras de acelerá-la é através da assistência de sais metálicos. Por exemplo;com posterior decomposição pelo sal metálico ao íon iodônio;sendo este último aberto nucleofilicamente para originar o produto difuncionalizado15;como mostrado no Esquema 3.  Está bem relatado na literatura que sais de Ag(I)16 são tradicionalmente empregados para assistir a coiodação de alquenos com solventes nucleofílicos oxigenados. Todavia;outros sais mais baratos e disponíveis comercialmente também podem ser utilizados com excelentes resultados;sendo verificado que o contra-íon e a natureza do sal metálico têm grande influência na formação de produtos nas reações de coiodação. Na Tabela 1 estão apresentados os resultados da coiodação do ciclo-hexeno com água em presença de alguns sais métalicos. Pode-se observar que a reação em presença de CuCl2 leva à formação do cloro-iodo-ciclo-hexano como produto principal. No entanto;a substituição do contra-íon do sal metálico para um bem menos nucleofílico (sulfato) leva à formação exclusiva da iodoidrina;não sendo observado o produto de incorporação do contra-íon do sal14. Um resultado análogo foi obtido com sais de Ce(IV);onde pelo emprego de (NH4)2Ce(NO3) 6 forma-se o iodo-nitrato além da iodoidrina;enquanto que com o emprego de Ce(SO4)2 só foi detectada a iodoidrina17. Assim;a coiodação de alquenos com diferentes nucleófilos em presença de um sal metálico com contra-íon de baixa nucleofilicidade permite a preparação de diversos compostos b-iodo-funcionalizados pela escolha adequada do nucleófilo (ou solvente) presente na reação. Com essa idéia;Barluenga e colaboradores18 mostraram a eficácia de Cu(BF4)2 (facilmente preparado pela reação entre CuO e HBF4 aq.) em reações de coiodação de alquenos com vários nucleófilos e obtiveram bons rendimentos de produtos iodo-funcionalizados vicinais. Nesse contexto;iodoidrinas14;b-iodo-éteres19 e b-iodo-acetatos20 podem ser obtidos a partir da coiodação de vários alquenos com água;álcoois e ácido acético;respectivamente;em presença de sais metálicos facilmente disponíveis (eq.2). Os melhores resultados foram observados com Cu(OAc)2·H2O e Fe2(SO4)3;porém KIO321;Pb(OAc)222 e outros sais menos comuns;como Tl(OAc)323;a estequiometria das reações de coalogenação de alquenos assistida por sais metálicos é tal que o substrato e o iodo são utilizados em quantidades equimolares. Uma exceção interessante é o caso do Cu(OAc)2· H2O onde;após a geração do íon iodônio;o CuI2 formado se desproporciona a Cu2I2 e I2 (Esquema 4)15a. Desta forma;o iodo é regenerado e pode ser empregado em menos de 1 equiv. mol em relação ao alqueno;o que é uma vantagem considerável do sal de Cu(II) em relação aos outros sais metálicos.  Coiodação de Alquenos Utilizando Excesso de I2 A adição de 1 equiv. mol de I2 a um alqueno em presença de etanol é muito lenta e fornece o b-iodo-éter em baixo rendimento25. Já a coiodação de alquenos com dioxano aquoso ou álcoois (solventes da reação) em presença de 2 equiv. mol de iodo mostrou ser uma forma simples e eficiente de preparação de iodoidrinas e b-iodo-éteres;respectivamente (eq.3)25. Todavia;este resultado é surpreendente;visto que vai contra a literatura15;26;pois em ausência do sal metálico deveria ocorrer um baixo rendimento do produto de coiodação;além da formação do 1;2-diiodo-alcano como produto lateral15a. No entanto;o método provou ser genérico;como nas reações assistidas;possibilitando assim a decomposição do complexo p ao íon iodônio cíclico (Esquema 5)25. A cinética de reação de iodo com um alqueno não é um processo simples;sendo que as ordens de reação variam drasticamente de acordo com a polaridade do solvente8. Por outro lado;a não detecção de diiodo-alcanos poderia estar relacionada à baixa nucleofilicidade do íon iodeto através de sua solvatação pelo iodo formando o ânion triiodeto1 (o triiodeto é considerado um eletrófilo melhor que iodo27).  No final da década de 70;Rutledge e colaboradores28 relataram um método de síntese de iodoidrinas pela coiodação de alquenos com água em presença de 2;comparando-se a metodologia de Rutledge com a que emprega 2 equiv. mol e I2 em dioxana aquosa ou álcoois25;a primeira parece ser mais complexa (devido à possibilidade do sulfolano participar da reação oxidando o HI a iodo egerando sulfóxido) e ter tempos reacionais bem maiores (mais de 24 h);além de um procedimento experimental mais trabalhoso (como o uso de solventes anidros;para o caso dos b-iodo-éteres). Coiodação de Alquenos Utilizando N-Halo-Amidas Uma outra metodologia utilizada para a coiodação de alquenos é a sua reação com N-iodo-amidas;reagentes de iodação eletrofílica empregados em meio neutro. Apesar de serem facilmente preparadas a partir da reação do seu sal de prata com I2;as N-iodo-amidas descritas na literatura e empregadas como fonte de iodo eletrofílico em reações de coiodação não são muitas (Figura 2);sendo que a NIS é comercial e a mais amplamente utilizada. Assim;diversas reações de coiodação de alquenos com nucleófilos oxigenados em presença de N-iodo-amidas estão descritas na literatura. A NIS foi empregada para preparação de iodoidrinas29;b-iodo-éteres30 e b-iodo-carboxilatos31. Já a NISac;foi utilizada para a obtenção de iodoidrinas e b-iodo-éteres32;Diner e Lown35 prepararam o nitrato de bis(piridina)-iodônio(I) [I(py)2NO3] e estudaram sua reação com alquenos. Embora fosse uma doador eficiente de iodônio;a utilização daquele reagente apresentou limitações severas em termos sintéticos;devido à presença do ânion nitrato;que pode atuar como nucleófilo. Já Barluenga e colaboradores5i prepararam o tetrafluoroborato de bis(piridina)iodônio(I) [I(py)2BF4)];pela reação de iodo / piridina com Hg(BF4)2 suportado em sílica e demonstraram a sua eficácia para a coiodação de alquenos com vários nucleófilos (Esquema 6). Diferentemente do reagente anterior;o I(py)2BF4 tem a vantagem de possuir um contra-íon muito pouco nucleofílico;não sendo assim observadas reações paralelas.  que leva à formação de ácido hipoiodoso in situ. Segundo os autores;para o caso do 1-octeno foi obtido regioespecificamente o isômero com orientação Markovnikov38 (eq.7);que também gera o ácido hipoiodoso in situ;o método é superior ao da utilização de NIS / AcOH (Esquema 7)40.  Comparação entre as Metodologias de Coiodação de Alquenos A Tabela 2 mostra uma comparação entre as diversas metodologias empregadas para a coiodação do ciclo-hexeno com água. A preparação do trans-2-iodo-ciclo-hexanol foi escolhida como referência;embora muitos dos métodos apresentados sejam também utilizados com outros alquenos e diferentes nucleófilos oxigenados. Analisando-se essa tabela;observa-se que o rendimento para a obtenção do trans-2-iodo-ciclo-hexanol varia de 74 a 99 %;dependendo da metodologia de coiodação empregada. De todas elas;a coiodação assistida pelo acetato cúprico parece ser a mais simples;pois emprega reagentes facilmente disponíveis. Embora o NIS forneça o produto num rendimento maior;este reagente é sensível ao ambiente;relativamente caro e precisa ser importado;o mesmo ocorrendo com o sulfato de cério(IV). A metodologia que emprega 2 equiv. mol de iodo também parece promissora;porém;em termos de custo;é consideravelmente mais elevada;visto que o segundo equiv. mol não é incorporado na reação (a metodologia mais barata seria o emprego de acetato cúprico que emprega apenas 0;75 equiv. mol de iodo).  APLICAÇÕES DE REAÇÕES DE COIODAÇÃO EM SÍNTESE ORGÂNICA Iodoidrinas Epóxidos são intermediários importantes e versáteis em química orgânica sintética41 e podem ser facilmente preparados pela ciclização de haloidrinas com bases42. Assim;a conversão de alquenos em epóxidos via haloidrinas é sinteticamente interessante;pois esta pode ser uma rota alternativa aos perácidos e análogos (que são potencialmente explosivos). Além disso;essa rota também permite a obtenção do epóxido com a estereoquímica oposta à obtida com perácidos3b (Esquema 8).  Cloro- e bromoidrinas são facilmente preparadas pela halogenação de alquenos em meio aquoso. No entanto;a síntese de iodoidrinas por este método é mais difícil43 devido à reversibilidade da adição de iodo à ligação dupla. Por este motivo;as iodoidrinas são tradicionalmente preparadas a partir de a-iodo-cetonas44;epóxidos45;outras haloidrinas46 ou pela iodação de alquenos em presença de agentes oxidantes43. Assim;a coiodação de alquenos com água assistida por sais metálicos parece ser uma rota simples para a obtenção de iodoidrinas a partir de alquenos47. Em certos casos;ocorre também a possibilidade de estereo-48 e quimiosseletividade48a;como relatado em alguns trabalhos que usaram Ag2O para assistir a coiodação de alquenos e ocorreu a formação do epóxido in situ a partir da iodoidrina (Esquema 9).